Tani ve tümörün, yani bir Hepatosellüler karsinomun (HCC), türü belli olduktan ve kanser yayiliminin boyutu belirlendiktan sonra, hekim ve hasta hangi tedavilerin (terapilerin) uygulanacagi konusunda mutabakat saglarlar.

Bir Hepatosellüler karsinom terapisinde söz konusu olan tedavi metotlari sunlardir:   

• Ameliyat (karacigerin bir parçasinin alinmasi veya karaciger transplantasyonu)
• Perkütan Etanol- veya asetik asit enjeksiyonu (PEI)
• Radyo frekans endüklü termo terapi (RFTA, RITA, RFA)
• Trans arteriyel (Kemo) embolizasyonu (TAE, TACE)
• Trans arteriyel Radio embolizsayonu (TARE), (SIRT)
• Ekstern isin terapisi
• Tirosin kinaz durdurucu Sorafenib ile ilaç tedavisi
• Sitoredüktif Kemoterapi

veya bu terapi sekillerinin bir kombinasyonu.  
Söz konusu olayda hangi terapilerin kullanilacagi, özellikle hastaligin teshis sirasinda ne kadar ilerledigine ve de karacigerin ne durumda olduguna baglidir. Hastanin yasi ve genel saglik durumu da tedavi metodu seçiminde göz önünde bulundurulmaktadir.
Hepatosellüler karsinom tedavisinde en önemli cerrahi metotlar, karacigerin bir parçasinin veya tümünün alinip arkasindan da karaciger naklidir. Ancak sonuncusu seyrek olarak uygulanabilmektedir (hastalarin %5 den daha azinda) Ameliyatin hedefi tümörü tamamen alip, böylece hastaligi iyilestirmektir. Karacigerden bir parça alinmasi, ancak tümör karacigerle sinirliysa ve de saglikli dokuyla arasinda yeterli mesafe varsa söz konusu olmaktadir. Bunun haricinde karaciger fonksiyonu da karacigerin bir parçasinin alinmasiyla çok kisitlanmamali ve portal toplardamar yüksek basinci mevcut olmamalidir.        
Hepatosellüler karsinomlar tüm vakalarin dörtte üçünden fazlasinda, teshis edildiklerinde artik cerrahi olarak alinamazlar. Ancak ameliyata alternatif olarak bir karaciger ameliyati/nakline kadar geçici tedbir olarak yerel, tümörü imha eden (lokal-ablative) yöntemler kullanilmaktadir. Burada radyo frekansla endüklenen termo terapi (termo ablasyon) ve maliyeti düsük etanol-enjeksiyonlarini saymak gerekmektedir. Minimum invazif tümör ablasyon yöntemleri (Radyon frekans ablasyon : RITA, RFTA, RFA) en azindan küçük tümörlerde (3 cm kadar) – cerrahiyle karacigerden parça alinmasina,  yeterlilik ve yasami uzatmak bakimindan es degerdedir. Prensip olarak bununla bir iyilesme saglanmasi mümkündür.

Hepatosellüler karsinom ne cerrahi yoldan, ne de lokal-ablatif olarak tamamen imha edilemiyorsa, trans arteriyel (Kemo)-Embolizayonu veya ilaç terapisi uygulanir. Tirosin kinas durdurucu Sorafenib ile yapilan bir ilaç tedavisi, ilerlemis bir Hepatosellüler karsinomu iyilestiremez. Ancak Sorafenib tümörün büyümesini bir süreligine durdurabilir, tümöre bagli agrilari azaltabilir ve hayatta kalma süresini uzatabilir.

Ameliyat / Karaciger nakli
Bir ameliyat veya karaciger nakli lehine verilecek karar, özellikle tümör haricinde bir karaciger sirozunun (‘’karaciger küçülmesi’’) mevcut olup olmamasina baglidir.

Sirozsuz Hepatosellüler karsinomlarda tümörün cerrahi yoldan alinmasi, seçilmesi gereken terapi seklidir. Bunun hedefi tümör dokusunun tamamini alip, hastaligi böylece kalici olarak iyilestirmektir. Tümörün erken teshis edilip, saglikli dokudan güvenli bir mesafeden alinmasi bundan dolayi özellikle çok önemlidir. Yani cerrah sadece tümörün kendisini almayip, bunun hudutlarinin ilerisinde, saglikli dokudan da   
parçalar almaktadir. Bu yolla organda yeni bir tümör hücresi olusturacak hücrelerin kalmamasi temin edilmektedir. Karaciger sirozu olan hastalarda çogu zaman böyle bir cerrahi operasyon, geriye kalan karaciger dokusu, karacigerin organ fonksiyonlarini ayakta tutmak için yeterli olmayacagindan, mümkün degildir. Karaciger fonksiyonu bu sebeple her operasyon öncesi disiplinler arasi kontrol edilmelidir. Genel cerrah ve genel Onkolog bununla ilgili olarak uzmanlasmis bir karaciger cerrahi, hepatolog veya uzmanlasmis hepatobiler onkologdan tavsiyelerini almalidir. Zira operasyondan sonra yeterli miktarda çalisan karaciger dokusu kalmazsa, hasta karaciger yetmezliginden hayatini kaybedecektir.          

Resim 7: Hepatosellüler karsinom cerrahisi

Steinberg & Scherübl, Hasta broşürleri Falkfoundation 2008 den uyarlanmıştır

Tümör haricinde ayrica bir de karaciger sirozu mevcutsa, tümörün erken evrelerinde en ideal terapi, karacigerin tamamen alinmasi ve arkasindan da karaciger naklidir. Bu sadece karaciger tümörünü degil, temelinde yatan karaciger hastaligini da ortadan kaldirmaktadir. Ancak bu nakil, hastalarin küçük bir miktarinda uygulanabilmektedir.  
Bunun kosullarindan biri de, tümörün karacigerle sinirli olmasi ve örnegin lenf dügümlerinde metastas olmamasidir. Bir nakil söz konusu olmuyorsa, karsinomun henüz cerrahi olarak alinip alinamayacagi kontrol edilir. Hepatosellüler karsinomun
mantigi ve muhtemel bir reseksiyonun ölçüsü, tümörün büyüklügü ve yeri, karaciger fonksiyonu, portal bir hipertansiyon mevcudiyeti ve hastanin genel durumuna baglidir.

Karacigerle sinirli, yerel tedavi metotlari

Radio frekans –endüklü Termoterapi (tümörü imha edici yerel metotlar)
Radyo frekansiyla endüklü termo terapi / termo ablasyonda (RFA, RFTA,RITA) bir sonda ultrasonografi veya CT-kontrolü altinda HCC ye sokulmaktadir. Bu sondayla içeriye tümör dokusunu isitmak üzere radyo frekans dalgalari yerlestirilmektedir.  Her biri 3-5 cm çapindaki tümör alanlari bu metotla isitilarak buharlastirilabilmektedir. Bu tedavi için genelde – kisa narkoz altinda – 1-2 seans uygulanmaktadir.

Lokal ablatif (= yerel olarak sinirli, tümör imha eden) terapi metotlarinin 3-5 cm kadar olan hepatosellüler karsinomlarla ilgili etkinligi, bir çok arastirmada kanitlanabilmistir. Tedavi kendini iyi uyumlu olarak ispat etmistir. Çapi 2 cm den küçük tümörlerde tepkilenme orani %90-100, çapi 3 cm olan büyük tümörlerde %70 ve daha fazladir. Özellikle münferit tümörler ve iyi bir karaciger fonksiyonunda iyi basari sanslari mevcuttur. Minimum saldirgan tümör ablasyon yöntemleri (Radyo frekans –Ablasyonu: RITA, RFTA, RFA) - hiç olmazsa küçük tümörlerde (3 cm e kadar) – etkinlik ve ömrü uzatma bakimindan cerrahi yolla karacigerden parça alinmasina esittir. Prensipte bu metotla iyilestirme mümkündür.

Radyo frekans endüklü termo terapinin yani sira lazer endüklü termo terapi (LITT) ve kriyo terapi de lokal ablatif yöntem olarak yerini alabilmistir.

Lokal ablatif yönteminin kullanilmasi aykiri degildir ve sonradan yapilacak bir karaciger operasyonu uygulamasini yasaklamamaktadir. Hatta çogu zaman, lokal ablatif yöntemleri karaciger nakline kadar ki bekleme süresini atlattirmaktadir. Lokal ablatif yöntemleri günümüzde artan miktarda Sorafenib uygulamali ilaç terapisi ile kombine olarak, hem de trans arteriyel (Kemo-) embolasyonu ile kullanilmaktadir. Bu kombine tedavi ilavesinin ismi ‘’multi modal terapi’’dir. Ilk klinik arastirmalar ilerlemis Hepatosellüler karsinomlu hastalarda multi modal terapinin, Sorafenip-mono terapiye  kiyasla hayatta kalma avantaji göstermektedir.                 

Resim 8:  Hepatosellüler karsinomun Radyo frekans endüke edilmis termo ablasyonu: igne elektrotlari yükse frekansli akimi (375-500 kHz) destelemekte ve böylelikle yerinde 50-120°C isi üretmekte ve de tümör dokusunu bu sayede ‘’buharlastirmaktadir’’

Steinberg & Scherübl, Hasta Brosürleri Falkfoundation 2008 uyarlamasi

Die perkütan Etanol-Enjeksiyonu (PEI)
Perkütan etanol enjeksiyonunda ultrasonografi ve CT- kontrolü altinda ince bir igne yardimiyla tümöre %95 lik alkol sikilmaktadir. Bu sayede tümör dokusu ölmektedir.   
Bu yapilirken etrafindaki saglikli karaciger dokusuna hemen hemen hiç zarar verilmemektedir. Tedavi genelde 2 ila 4 hafta araliklarla çoklu seanslarda  uygulanmaktadir. Sik olarak bir iki ay sonra tekrarlanmak zorunda kalir. Bu tedaviyle tümörün iyilestirilmesi prensip olarak mümkündür.

Resim 9: Lokal-ablatif terapi yöntemleri :Etanol-Alkolün bir karaciger tümörüne (HCC) zerkedilmesine ait sematik görünüm

Steinberg & Scherübl, Hasta Brosürleri Falkfoundation 2008 uyarlamasi

Trans arteriyel (Kemo-) Embolizasyonu (TAE/TACE)
Trans arteriyel kemo embolizasyonu, embolizasyon ve Kemoterapinin iki prensiplerinin kombine edildigi bir tedavi yöntemidir. Intervensiyonel çalisan radyolog (Röntgen Doktoru) lokal anesteziden sonra kasiktan dogru bir katateri karaciger atardamarina kadar ilerletir. Karaciger atar damari karacigerde küçük atar damarlara ayrilir. Her karaciger tümörü bu bir veya birden fazla atar damar üzerinden kanla beslenir. Embolizasyonda kateter vasitasiyla küçük plastik parçaciklar tümörü besleyen damara zerkedilir, ta ki damar tikanip tümörün kanla beslenmesi durana kadar. Gerekli besin maddeleri ve oksijen kesildiginden bu alandaki tümör hücreleri ölürler. Katater vasitasiyla ek olarak bir de Kemoterapi ilaci zerk edilip ve direk tümöre yerlestirilirse (‘’lokal Kemoterapi’’), o zaman Kemo embolizasyon söz konusudur. Kemoterapi ilaci da tümör hücrelerinin ölmesini etkiler. Su siralar artik trans arteriyel embolizasyon ve transarteriyel Kemo embolizasyon etkinlikleri bakimindan (HCC de) esdeger olarak kabul görmelidir.

(Kemo) – embolizasyonu erken evredeki Hepatosellüler karsinomlarda  uygulanmamaktadir; burada lokal-ablatif yöntem veya bir karaciger operasyonu basari vaat etmektedir. (Kemo) embolizasyonu, lokal-ablatif olarak da tedavi edilemeyecek, öncelikle büyük, cerrahi olarak alinamayacak tümörlerde kullanilmaktadir. (Kemo) embolizasyonu sayesinde tümörün büyümesi geciktirilebilmektedir.

Ancak, tedavi sadece iyi karaciger fonksiyonlu hastalarda uygulanmalidir. Son yillarda (Kemo) embolizasyonu artan sayida bir karaciger nakli öncesi geçici tedavi olarak kullanilmaktadir. Günümüzde transarteriyel (Kemo) embolizasyon artan ölçüde ilaç tedavisi (Sorafenib) ve lokal ablatif yöntem (örnegin radyo frekans – endüklenen termo terapi) ile kombine olarak kullanilmaktadir.   

Resim 10 :  Hepatosellüler Karsinomlarin (HCC ler) Transarteriyel (Kemo-) embolizasyonu. Sol resim öncesindeki bulguyu, sag resim ise HCC yi besleyen kan damarlarinin gerçeklesen embolizasyon (‘’tikama’’) sonrasi bulgusunu göstermektedir

Wagner et al.,  2006 ya göre uyarlanmistir

Transarteriyel Radyo embolizayonu (TARE)

Ne cerrahi yoldan, ne de lokal-ablatif olarak tedavi olamayan karacigerle sinirli
Hepatosellüler karsinomlu hastalar için, yeni bir yöntem basari vaat etmektedir :
çogu zaman selektif dahili radyo terapi (SIRT) olarak adlandirilan Transarteriyel radyo embolizasyonu (TARE). TARE (SIRT) de söz konusu, Karaciger tümörlerinin içten dogru degisik, yerel bir isinlama tedavisidir.    

Bu yöntemde çok kisa menzilli radyoaktif madde içeren en küçük kürecikler, direk olarak karacigeri besleyen damarlara yerlestirilmektedir. Bunun için mikrosferlerde
kapsüllenmis 90-Itrium, bildik ß-isini, lokal uyusturmadan sonra hastanin kasigi üzerinden sokulan bir katater üzerinden direk olarak karaciger atar damarina zerk edilmektedir. Tümörler bu sayede yüksek derecede lokal isin dozuna maruz kalmakta ve ayni zamanda da tümörü besleyen kan damarlari kapanmaktadir. Radyoaktivitenin karaciger atar damari veya bunlarin dallarina tam aplikasyonu belirleyicidir; Radyoaktif mikrosferlerin karin boslugunun baska kan damarlarina akip gitmesi önemli yan etkilere sebep olabilmektedir.    

Transarteriyel radyo embolizasyon (TARE) son yillarda hepatosellüler karsinomun tedavisinde bir deger kazanabilmistir. TARE nin transarteriyel (Kemo-) embolizasyonu karsisindaki avantaji, genelde tek seans olarak, yani tek bir hastanede kalis çerçevesinde ve kapali port damarli hastalarda da uygulanabilirligidir. Simdiye kadar bunlarin arasinda masrafli olusu nedeniyle de sadece özel kliniklerde ve çok az hasta için mevcuttu. TARE ilerde klinik arastirmalar çerçevesinde baska terapi yöntemleriyle de, özellikle Sorafenib ilaci, kombine edilecektir.

Simdiye kadar TARE yi TACE/TAE ile karsilastiracak kontrollü prospektif arastirmalar yoktur. Ama su siralar elde olan bilgiler, hepatosellüler karsinomda her iki yöntemin de (TARE versus TACE/TAE) esdeger etkinligini ortaya koymaktadir.     
 
 
Harici radyo terapi
Ne cerrahi, ne de minimum saldirgan lokal yöntemlerle yok edilebilen büyük, lokal-sinirli HCC ler için disardan uygulanan isin tedavisinin (Radiatio/konformal radyo terapi) bir önemi vardir. Bu tedavi sekli arastirmalar çerçevesinde güncel olarak gelistirilip çogu zamanda ilaç terapisiyle kombine edilmektedir.    

Proton terapisi
Proton tedavisiyle tümörlerle geleneksel isinlamaya göre daha hedefe yönelik mücadele edilebilmektedir. Ancak Hepatosellüler karsinom için bugüne kadar kontrollü arastirmalar mevcut degildir. Münferit küçük pilot arastirmalar cesaretlendirici sonuçlar ortaya koymakta ve bu yaklasima devam etmeyi hakli çikarmaktadir.  

Tirozin kinaz inhibe eden Sorafenib ile yapilan ilaç tedavisi
Hedefe yönelik ilaçlar (Target-ilaçlari) tümör metabolizmasinin muhtelif sinyal yollarina müdahale eder ve bunun için de kötü huylu dokuya hedeflenmis olarak tesir ederler.GIST, bagirsak kanseri, gögüs kanseri, akciger kanseri ve de kronik myeloid lösemi tedavisinde uzun yillardir, büyüme sinyallerini ve büyüme faktörlerini hedefe yönelik olarak inhibe eden ilaçlar mevcuttur. 2007 yilinda Sorafenib ile Hepatosellüler karsinomun tedavisi için ilk ilaca izin verildi.

10 hastadan yaklasik 7 sinde teshis esnasinda Hepatosellüler Karsinom o kadar ilerlemisti ki, tümörün cerrahi olarak alinmasi veya ortadan kaldirilmasi artik mümkün degildi. Sistematik bir Sitoredüktif Kemoterapi – temelinde karaciger sirozu olmayan  hastalarda da – daha az tesirli olup, hayatta kalma avantaji saglamamaktadir. Hormon, Hormon yedek maddeleri ve Immün terapi tedavi denemeleri de su ana kadar basarisiz geçmistir.

Yeni, moleküler alanda etkili ilaçlar artik Hepatosellüler karsinomun (HCC) ilaçla tedavisini ileri tasidilar. Bu yeni ilaçlar, Hepatosellüler karsinomun gelisimini tesvik eden bir veya birden çok faktöre yönelmekteler.HCC lerin büyük bir bölümü, kanser hücrelerinin yüzeyinde bu gibi büyüme faktörleri için çogalan baglanti noktalari (rezeptörler) arz etmektedir. Bunlar bu suretle tümör hücreleri üzerindeki etkilerini gelistirebilmektelerdir. Yeni, hedefe yönelik aktif maddeler bunlara, örnegin büyüme faktörlerinin baglanti noktalarini bloke etme veya tümör hücresine aktarilan büyüme sinyallerini inhibe etmek suretiyle, durmayi emretmektedir. Bu sayede tümörün büyümesi en azindan geçici olarak durdurulabilmektedir.

Tirozin kinaz inhibe edici Sorafenib
Son yillarda dünya çapinda uygulanan iki arastirma mutabik olarak Sorafenib ilacinin ilerlemis Hepatosellüler karsinomu olan hastalarin ömrünü uzattigini göstermistir. Sorafenib Tirozin kinaz enzimlerini inhibe edip, tümör hücreleri ve bunlari besleyen kan damarlarinin büyümesini geciktirmektedir. Sorafenib Hepatosellüler karsinomda (iki asamada 3-seans vasitasiyla) böylece  ömrü uzatici bir etkisi kanitlanmis ilk ve simdiye kadar ki tek ilaçtir. Sorafenibin ömrü uzatici etkisi, sadece ilerlemis Hepatosellüler karsinomlarda mi, yoksa daha erken tümör evrelerinde de söz konusu olup olmayacagi su siralar arastirilmaktadir.
Ilk klinik arastirmalar ilerlemis Hepatosellüler karsinom da, Sorafenib plus, bir lokal ablatif metot, arti TAE/TACE den olusan bir çoklu biçimli tedavinin sadece Sorafenib tedavisinden üstün olduguna isaret etmektedir.  Güncel klinik arastirmalar çerçevesinde Bu nedenle Sorafenib sadece trans arteriyel (Kemo-) embolizasyon ve lokal ablatif yöntemle degil, trans arteriyel radyo embolizasyonla da, harici isin tedavisi veya karaciger operasyonu, kombine edilmektedir.                   
Su siralar Sorafenib’in yani sira baska hedefe yönelik ilaçlar da, bunlardan bazilari Bevacizumab, Erlotinib, Cetuximab Lapatinib dir, Hepatosellüler Karsinom tedavisinde etkinligi ve güvenligi açisindan arastirilmaktadir. Diger taraftan (su siralar)  Sunitinib Hepatosellüler Karsinom tedavisi için gelistirilmemektedir.   

Sito redüktif Kemoterapi
Sito redüktif kemoterapi, su siralar bati ülkelerinde ilerlemis karaciger sirozlu (Child Pugh-Evresi B veya C) HCC hastalarinda bir degere sahip degildir. Ancak Asya ve Afrika da kronik bir Hepatit B-Enfeksiyonundan muzdarip bir çok insan, bir karaciger sirozu gelistirmis olmadan Hepatosellüler Karsinoma yakalanmaktadir. Bu hasta gurubunda muhtelif Kemoterapi stratejileri arastirilmistir, bunlarin arasinda Cisplatin+Gemcitabin, Cisplatin+Interferon+Doxorubicin+5-FU, Doxorubicin+Cisplatin, Doxorubicin-Mono terapi, Capecitabin-Mono terapi ile 5-FU+Oxaliplatin de vardir. 5-Fluoruracil (5-FU) ve Oxaliplatin den olusan kombinasyon, bazi Asya ülkelerinde HCC nin hafifletici terapisinde bu baglamda belli bir klinik itibar elde etmistir.
Sorafenib’li ilaç kombinasyon terapisi için sitostatik Doxorubicin özellikle uygundur.  Doxorubicin ve Sorafenib kombinasyonu ilk klinik arastirmalarda, sadece Doxorubin’li tedaviye oranla daha iyi tedavi basarisi ve özellikle de hastalarin daha uzun yasadiklarini göstermistir. Su siralar, Sorafenib ve Doxorubicin kombinasyonunun standart bir tavsiye olabilme olasigindan önce, bu sonuçlari tekrardan Sorafenib-kontrol koluyla kanitlamasi gereken kontrollü safha III-arastirmalari yürütülmektedir.
Güncel klinik arastirmalarda Sorafenib ayrica Oxaliplatin ve 5-Fluoruracil gibi sitostatik kombinasyonlarda da arastirilmaktadir.       


Agri tedavisi
Kanser hastaliginin ilerlemis safhalarinda hastalar açisindan yasam kalitesini önemli ölçüde sinirlayabilen agrilar ön plandadir. Bu durumda en önemli önlemlerden biri  agriyla etkili mücadeledir. Tümörün yol açtigi agrilar genelde bugün mevcut olan ilaç ve metotlarla iyi bir sekilde hafifletilebilmektedir. Burada ön planda agri kesici tabletler, çok siddetli agrilarda da morfin vardir. Agri terapisi mümkün oldugu kadar bireysel olarak hastanin agri durumuna uyarlanmaktadir. Bir çok klinikte bulunan agri klinikleri ve palyatif bakim üniteleri bu alanda özel yeterlilikte uzman elemanlara sahiptir.

Uzmanlik danismanligi:

Prof. Dr. med. Hans Scherübl
Vivantes Klinikum Am Urban
Gastroententoroloji ve Gastrointestinal Onkoloji´nin Müdahaleli Hepatopankreatobilier Tibbî Kliniginin Charité Merkezinin
Akademik Ögretim Hastanesi

Dieffenbachstraße 1
10967 Berlin
Tel: + 49 30 130 225201
Fax: + 49 30 130 225205
Email: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.
vivantes.de/kau/gastro/